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[대학화학회_화학세계(4월호)] - 글로벌 ADC회사로의 도약을 꿈꾸는 인투셀

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작성자 최고관리자
댓글 0건 조회 849회 작성일 2023-04-14

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인투셀은 항암제 시장에서 전 세계적으로 대세가 된 Antibody Drug Conjugate (ADC) 분야에서 독보적인 기술을 보유한 소위“강소기업”이다. ADC는 암세포를 선택적으로 찾아가는 항체에 chemical drug이 링커를 통해 결합된 신개념 치료제이다. 박태교 대표는 LG생명과학을 거쳐 2006년 레고켐바이오를 공동 창업하여 CTO로서 동사의 ADC 기술 개발을 주도하고, 2013년 코스닥 상장에 일조한 바 있다. 2015년 4월에 인투셀을 창업한 후, 세계 최고 수준의 OHPAS, PMT 기술을 개발하는 등 그동안 업계에서 해결하지 못한 난제들을 하나씩 해결하며 글로벌 기업으로의 초석을 다지고 있다.

 

세계 최고 수준의 연구 인력

 

대전 소재 인투셀은 40명 내외의 바이오 벤처이나, 연구 인력의 풍부한 경험과 전문성을 보면 가히 세계 최고 수준이라고 할 수 있다. CTO 류요섭 부사장은 바이오 본고장 미국에서 Amgen 포함, 23년간 신약 연구개발 CHEMISTRY INDUSTRY 2023. 04 CHEMWORLD 49 경험과 전문성을 갖췄다. CSO 문성주 전무는 ADC 분야에서만 18년 이상 경력의 전문가로, 전이성 유방암 ADC 치료제로 FDA 승인된 트로델비의 발명과 개발의 주역이었다. CDO 강종수 전무는 신약 임상개발 부문에서 38년 경력의 국내 최고 전문가로 평가받고 있다. CFO 서영석 전무는 증권업계 25년 경력의 금융전문가이다. 또한, BS 센터장 이향숙 상무와 CS 센터장 김선영 이사는 박 대표와 함께 레고켐바이오부터 ADC 연구를 같이했던 핵심 인력들이다.

 

주요 연구 개발 성과

  

1. OHPAS (Ortho-Hydroxy Protected Aryl Sulfate) Linker Technology

인투셀은 OHPAS Linker로 명명된 플랫폼 기술을 개발하여, ADC 분야에 도입 가능한 약물의 범위를 크게 확 장하였다. 이 기술은 세포독성 약물에서 많이 발견되나 기존 Linker 기술로는 접목이 불가능했던 페놀류 약물들 에 범용적으로 적용 가능한 기술이다. 동시에 링커-약물 연결부위의 불안정성에서 기인하는 ADC 독성 문제를 최 소화하고 타겟 암세포 내에서만 빠르고 선택적으로 끊어지게 함으로써 표적항암제로서 효능을 극대화할 수 있는 cleavable linker 기술이다[그림 1].

 

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그림 1. 페놀류 약물이 sulfate bond로 카테콜에 연결되어 있는 구조로, 트리거 링 그룹으로 보호되어 있어서 화학적으 로나 혈액속에서는 안정하나, 세포내 효 소-주로 lysosomal enzyme-에 의해 서 트리거링 그룹이 제거되면 고리화 반 응을 통해 약물이 세포내로 방출됨 (왼쪽 구조). 기본 구조에 페놀기를 포함하는 스페이서(para-hydroxybenzyl)를 도 입하면 페놀류가 아닌 약물도 연결 및 방 출이 가능함(오른쪽 구조)

  

2. PMT (Payload Modification Technology)

ADC는 신개념 표적 항암제임에도 불구하고 결합된 약물의 소수성에서 기인하여, 정상세포로 비선택적으로 유 입되어 치료지수(Therapeutic Index)가 낮은 문제가 있다. 인투셀은 약물에 Modifying Group (MG)를 도입하여 ADC의 링커-약물 부위가 세포막과의 interaction을 방해하는 기술을 개발함으로써, 암세포와 정상세포 간의 선 그림 1. 페놀류 약물이 sulfate bond로 카테콜에 연결되어 있는 구조로, 트리거 링 그룹으로 보호되어 있어서 화학적으 로나 혈액속에서는 안정하나, 세포내 효 소-주로 lysosomal enzyme-에 의해 서 트리거링 그룹이 제거되면 고리화 반 응을 통해 약물이 세포내로 방출됨 (왼쪽 구조). 기본 구조에 페놀기를 포함하는 스페이서(para-hydroxybenzyl)를 도 입하면 페놀류가 아닌 약물도 연결 및 방 출이 가능함(오른쪽 구조) 글로벌 ADC회사로의 도약을 꿈꾸는 인투셀 50 화학세계 2023. 04 택성을 크게 개선하고, 결과적으로 낮은 치료지수 문제를 해결하였다[그림 2].

 

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그림 2. 항체의 Fab 부분이 (표적)세포표면의 항원과 결합하여 세포 내로 유입되는 “이상적인” 메커니즘(그림 상단). 실제 ADC의 링커톡신 부분이 세포막과 interaction을 통해 세포 내 유입이 되고 선택성이 낮아짐. 이런 interaction을 방해하는 MG 그룹을 약물에 직접 도입하여, 정상세포로의 유입을 획기적으로 낮춤. MG 그룹은 세포 내에서 끊어지도록 설계되어 있음 (그림 하단)

 

3. 신규 Camptothecin 계열 약물연구

Camptothecin은 DNA 복제에 필수적인 효소인 topoisomerase I 활성을 선택적으로 저해하는 신규 기전의 항암제로, ADC 업계에서 상대적 안전성으로 인해(벤조디아제핀 계열 및 듀오카마이신 계열 대비) 큰 주목을 받고 있다. Daiichi Sankyo사가 개발한 Enhertu가 글로벌 블록버스터로 자리매김한 것도 동일한 맥락이다. 여기에는 Camptothecin 계열 약물인 Dxd를 펩타이드로 연결한 GGFG-Dxd(링커-톡신명: Deruxtecan)를 사용하나, 이 역시 펩타이드가 골수에서 가수분해되는 문제가 있어서 호중구 감소증, 적혈구 감소증, 혈소판 감소증 등의 부작 용이 크다. 인투셀은 GGFG-Dxd 처럼 펩타이드를 사용하지 않는 Camptotecin 계열 약물 발굴에 착수하여 이미 Dxd를 능가하는 약물을 여러 종 발굴하고 ADC에 적용 중이다. Camptothecin이 도입된 ADC는 호중구감 소증 등에서 자유로워 훨씬 더 안전한 ADC가 기대된다.

 

4. Anti-B7-H3 ADC 개발

인투셀은 OHPAS와 PMT 기술 모두 적용된 Duocarmycin 계열 링커-약물로, 면역 관문 분자인 B7-H3를 표 적으로 하는 ADC 치료제 비임상 후보물질(성분명: ITC-6146RO)을 발굴하였다. 회사는 2024년에 FDA IND filing을 목표로 개발 중이며, 올해 상반기 내 ITC-6146RO의 원숭이 GLP 독성 시험이 개시될 예정이다. 당사 플 랫폼이 적용된 ADC 후보 물질의 첫 임상 결과가 확보되면, 향후 글로벌 제약사 중심으로 파트너십을 확대함과 동시에 자체 ADC 파이프라인도 한층 강화될 것으로 기대한다.

 

ADC 난제들을 해결한 독보적 기술

 

인투셀은 앞서 소개한 연구개발 성과들을 통해 ADC 업계에서 해결하지 못한 문제들에 대해 차례로 해법을 제시하고 있다. 첫째, 일반성과 확장성이 뛰어난 OHPAS의 발명이다. 기존 기술로는 아민 계열의 약물들만 접합이 가능하였으나, 동사의 신규기술을 통해 페놀 계열의 약물을 포함한 다양한 약물을 두루 연결할 수 있다. 둘째, OHPAS 기술을 통해 암세포 도달 전에 약물이 방출되는 문제를 해결하였다. 동 기술은 화학적으로도, 생 물학적으로도 안정하며, ADC 영역뿐만 아니라 다양한 영역에서의 활용이 가능하다(예를 들면, Antibody-Protein Degrader Conjugate). 셋째, 신규 PMT 기술을 발명하여, 기존 ADC가 가진 좁은 치료범위 문제를 해결하였다. 2023년 기준 승인된 12개의 ADC 치료제들은 치료지수가 1.1 배 수준에 불과하다. 반면 PMT 기술을 이용하면, 치료범위 또는 선택성을 획기적으로 개선할 수 있다. 다양한 국내외 기업들이 이 기술의 높은 선택성에 매료되어 협력 요청이 쇄도하고 있다. 마지막으로, 면역세포 독성의 획기적 감소이다. 펩타이드에 기반한 기존 링커 기술들(예를 들면, Seagen, Daiichi Sankyo 기술)은 골수에서 분비되는 효소에 의해 약물이 방출되어 호중구, 적혈구 및 혈소판 감소로 이어지고, 결과 적으로 면역력이 약화되는 심각한 문제가 있었는데, 당사 기술의 경우 세포 내에서 약물이 해리되어 나오는 메커 니즘 외에는 끊어지지 않아, 이 문제를 크게 개선할 수 있다.

 

본격적인 기술 수출 시작

 

당사는 2022년 12월 스위스 소재 ADC 개발전문회사인 ADC Therapeutics로 상당한 규모(계약상 규모는 비공개)의 기술 수출을 한 바 있으며, 본격적인 기술 수출에 나섰다. 2023년 3월 현재 다양한 국내외 회사들과 CDA 및 MTA를 맺고 기술수출을 추진 중이다. 작년 기준 전세계 의약품 시장 규모는 1.3조 달러로 예상(IBK증권)되며, 항암제 시장은 약 20% 수준(340조 원) 으로 가장 큰 시장을 형성하고 있다. 현재 ADC는 초기 시장(5~7조 원)임에도 불구하고 많은 글로벌 빅파마들이 연구에 뛰어들고 있으며 2026년까지 급격한 성장(CAGR 37%)이 예상되어 약 30조에 이를 것으로 예상(신한금 융투자, Evaluate Pharma)된다. 면역항암제와 세포치료제가 암환자 중 비중이 높은 고형암 치료에 한계가 있다는 점을 감안할 때, 항암제 시장에서 ADC 치료제의 비중은 더욱 커질 것으로 보인다. 글로벌 메가 트렌드 ADC 시장에서 인투셀은 독보적인 기술과 차별화된 수익모델로 글로벌 바이오테크로의 도약을 꿈꾸고 있다. 세계 최고 수준의 기술을 개발하여 국내외 제약사들로부터 많은 러브콜을 받고 있는 점을 감안하면, 당사의“2030+, into 10-10”(2030년대, 인투셀의 기술로 개발된 신약 10개+시가총액 10조)의 슬로건이 결코 허황된 꿈이 아님을 머지않아 입증할 것이다. 


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